Der Magen-Darm-Trakt Teil 1

Grenzgebiet zwischen Innen und Außen

Antikdogge Bilana mit neugeborenem Welpen

1. Einleitung

Der Inhalt des Magen-Darm-Trakts ist nach innen verbrachte Außenwelt, von der er einerseits nährstoffmäßig profitiert, andererseits aber auch durch bestimmte Inhaltsstoffe, Abbauprodukte, Kontaminanten Schaden erleiden kann. Davor muss sich der Wirt durch geeignete Maßnahmen – Barrieren – schützen. Diese Barrieren sind im günstigen Fall so eingerichtet, dass sie die für das Leben notwendigen Stoffe passieren lassen und den Wirtskörper schädigende Stoffe und Lebewesen (Mikroorganismen) davon ausschließen.

Dies ist eine Mammutaufgabe, die tagtäglich geleistet wird. Die Gesundheit von Mensch und Tieren hängt davon ab. Mehr und mehr wird sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin deutlich, dass der bisherige Weg zur Bekämpfung von infektiösen und nicht infektiösen Erkrankungen verlassen werden muss, wenn nicht unermessliche Schäden und Kosten entstehen sollen.

Der bisherige Weg war gerichtet auf das Beseitigen von Symptomen, nicht der Ursachen für Erkrankungen. Ursachen erkennen, Faktoren, die diese beeinflussen, sowie Möglichkeiten, sie zu beseitigen – dazu muss man die Zusammenhänge aufdecken, die von der Umwelt, der Nahrung sowie weiteren Einflussfaktoren ausgehen. Das ist die zentrale Aufgabe der Wissenschaft.  

In Beziehung zur sich verändernden Umwelt, zu gesteigerten Leistungen bei Nutztieren, die eine andere Fütterungs- und Haltungsstrategie involvieren als bisher, veränderten Strategien der Landwirtschaft in den sogenannten Zivilisationen mit ihren Zivilisationserkrankungen bei Menschen und Tieren (Fettsucht, Diabetes Typ II, gesteigerte Krebshäufigkeit, Stoffwechsel- und neurodegenerative Erkrankungen etc.) wird deutlich, dass es solche Faktoren gibt, die in diese Richtung treiben.

Einem ganz wesentlichen Teil des Körpers, der Einfluss auf Immun-, Nerven-, Hormon- und Stoffwechselsystem besitzt, wurde dabei in der modernen Medizin keine oder nicht ausreichende Aufmerksamkeit geschenkt. Dieser wesentliche Teil ist der Magen-Darm-Trakt mit all seinen darin existierenden Lebewesen (Mikrobiota), den Bakterien, Hefen, Pilzen, Protozoen und auch Viren. Die Zusammensetzung der Mikrobiota und ihr Zustand haben entscheidenden Einfluss auf Gesundheit, Krankheit und Leistung von Nutztieren (Milch, Fleisch, Eier, Wolle, etc.), von Sport- (Pferd, Hund) und Haustieren (Hund, Katze) sowie für bestimmte Nutzungen verwendete Begleittiere (Jagdhunde, Spürhunde, Blindenhunde). Diesen Teil des Körpers im Zustand der mikrobiellen, immunologischen und neuronalen Homöostase (s. unten, Worterklärungen) zu halten, ist die Voraussetzung für Gesundheit. Die Natur stellt dazu auf fast jeder Ebene ein ganzes Repertoire von Möglichkeiten zur Verfügung, die wir nur erkennen oder sogar nur wiederbeleben müssen.

2. Sekrete der großen Anhangsorgane (Bauchspeicheldrüse und Leber)

Der MDT (Magen-Darm-Trakt) ist Speicherorgan von Futter/Nahrung und Wasser. Die Funktionen der beiden großen Abteilungen – Dünndarm und Dickdarm – sind sehr unterschiedlich. In den ersten Teil des Dünndarms (Duodenum oder Zwölffingerdarm) münden der Ausführungsgang der Bauchspeicheldrüse und der Gallengang. Im Dünndarm erfolgt die Verdauung der Nahrung durch die Verdauungsenzyme der großen Anhangsdrüsen sowie durch Enzyme der Epithelzellen dieses Teils des MDT. Hier befindliche Bakterien konkurrieren mit dem Wirt um die Nährstoffe. Darum werden hier zahlreiche antimikrobielle Faktoren wirksam.

Verdauungsenzyme

Dazu gehören die Verdauungsenzyme der Bauchspeicheldrüse, Trypsin und Chymotrypsin, die Proteasen (proteinspaltend) und gleichzeitig Esterasen (spalten Verbindungen, die ursprünglich durch Reaktion von Alkohol und Säure unter Wasserabspaltung entstanden sind, z. B  Essigsäureethylester). Sie spalten hydrolytisch Proteine und Ester (Verbindungen aus Säure und Alkohol), die auch von Bakterien gebildet werden (Proteintoxine, Fimbrien, Stoffwechselprodukte).

Galle

Die Gallenflüssigkeit hat mehrere Aufgaben. Sie besteht aus Gallensäuren, Cholesterol, Phospholipiden, bes. Phosphatidylcholin, Gangliosiden und dem Pigment Biliverdin. Gallensäuren sind sowohl wasserlöslich als auch fettlöslich (amphiphil). Immunoglobulin A und Mucus werden zur Verhinderung von Bakterienwachstum in die Galle abgegeben, um bakterielles Wachstum und Adhäsion zu verhindern.

Konjugierte Gallensäuren sind in der Lage, im hinteren Teil des Dünndarms antimikrobiell zu wirken, indem sie auf einen Rezeptor (Farnesoid X-Rezeptor) der Darmepithelzellen einwirken, woraufhin von dieser Zelle dann antibakterielle Substanzen gebildet werden. Dekonjugation (Glycin und Taurin werden abgespalten) der Gallensäuren durch bestimmte Bakterien (z. B. C. perfringens) oder Leberschäden können diesen Effekt bereits hemmen. Andererseits sind konjugierte und dekonjugierte Gallensäuren auch selbst antibakteriell wirksam. Der relativ geringe Bakteriengehalt im Dünndarm (104 bis 106 /ml) ist das Ergebnis.

In der Gallenflüssigkeit enthaltene Phospholipide (phosphorhaltiges Lipid) und Ganglioside (wasserunlösliches Lipid) sind in der Lage, Bakterien und deren Toxine zu binden. So bindet das Neurotoxin von Clostridium botulinum an das Gangliosid GT1b, Choleratoxin und hitzelabiles Enterotoxin von E. coli an GM1, Tetanustoxin an GT1b, Shigatoxin und Verotoxin 1 und 2c an Gb3, Lactobacillus reuteri, L. johnsonnii, Bifidobacterium bifidum binden an Asialo-GM1, genauso wie Salmonellatyphimurium.

Damit sind diese Gifte im Wirkungsbereich der Gallenflüssigkeit erst einmal aus dem Verkehr gezogen. Die Gegenwart von Tocopherol (Vit. E) kann der oxidativen Schädigung der Gallengangsepithelien und der Epithelien im Dünndarm vorbeugen. Dazu gehören auch viele endogene Substanzen wie Lipovitamine (aktive Form von Vit. D), wasserlösliche Vitamine wie Vit. B12, Folsäure und Pyridoxine (Vit. B6-Gruppe), alle östrogenen Steroide, Progesterone, Testosterone, Corticosteroide und essentielle Spurenelemente. Sie unterliegen dem enterohepatischen Kreislauf. Das gilt leider auch für Xenobiotika, z. B. fettlösliche Antibiotika, Organophosphate, Mykotoxine.

Galle ist ein Detergens (Fettlösungsmittel) und verwandelt Fette in kleine Fetttröpfchen, damit diese an die Chylomikronen (Transportstrukturen für Fette) binden können, die dann resorbiert werden. Galle besitzt aber auch eigene antibakterielle Wirksamkeit. Diese ist bei konjugierten Gallensäuren unter in vitro-Bedingungen geringer als bei dekonjugierten (Glycin und Taurin fehlen), scheinbar kommt es im oberen Dünndarm aber zu einem Synergismus zwischen konjugierten Gallensäuren und Fettsäuren. Obwohl im Dünndarminhalt der Gehalt an Bakterien im Vergleich zum Dickdarm mehrere Zehnerpotenzen pro Gramm oder Milliliter geringer ist, können Gram-negative Bakterien wie E. coli oder Salmonellen massiv ansteigen. Es entstehen dadurch hohe Konzentrationen freier Lipopolysaccharide (LPS, Zellwandbestandteile dieser Bakterien), die die Zellbarriere der Darmepithelzellen durchlässig machen (Epithelzellen werden geschädigt) und auch den Gallefluss behindern (Cholestase). Dadurch können Bakterien die Barriere überwinden, in den Körper eindringen und Septikämien (Vergiftungen) aber auch Besiedlungen von Organen und Gelenken induzieren.

Der Darm ist eine Schnittstelle zwischen Außen- und Innenwelt, seine exakte Abgrenzung zum Körperinneren ist die Voraussetzung für Gesundheit.

3. Epithelzellbarriere

Die intestinalen Epithelzellen und ihre festen Verbindungen untereinander (Tight junctions) bilden eine Barriere, die den Körper gegen die Penetration im Darmlumen befindlicher mikrobieller Pathogene, zytotoxischer Substanzen sowie weiterer schädlicher Bestandteile der Nahrung schützt. Bei ausgewachsenen Tieren und Menschen erneuert sich das Epithel alle 48-72 Stunden durch organisierten Zelluntergang (Apoptose), was die Barriere nicht beeinträchtigt. 

Im Gegensatz dazu gibt es eine ganze Reihe von Umständen, die diese Barriere niederbrechen lassen:

  • Infektionen mit Pathogenen – Salmonellen, Giardien, pathogene E. coli, Helicobacter, Clostridium perfringens, etc.
  • zytotoxischen Substanzen – Mykotoxine, Shigatoxine, Allergene wie Weizengluten, LPS (bakterielle Lipopolysaccharide) etc. 
  • Chemostatika gegen Tumore (das Herbizid Glyphosat besitzt auch eine solche Wirkung)
  • radioaktive Bestrahlung
  • weitere Einflussfaktoren wie Stress, Schwermetalle, Mangel an Spurenelementen

Diese Faktoren setzen Entzündungskaskaden mit davon ausgehenden Entzündungsmediatoren in Gang: Zytokine wie Tumornekrosefaktor α (TNFα), Interleukine (IL) sowie spezifische Immunzellen (zytotoxische T-Zellen).

Zur Begrenzung dieser Aktivitäten verfügen die Zellen über Mechanismen, die die Barriere stabilisieren. Dazu gehören die Aufnahme energiereicher Substrate wie Glukose, die die Barriere stabilisiert, aber auch Mechanismen wie z. B. ankergebundene alkalische Phosphatasen, die LPS neutralisieren können, Cytochrom P450-Enzyme, die Toxine und Organophosphate degradieren können, und Paraoxanase 2, die oxidativen Stress, Organophosphate sowie einige Mycotoxine (Lactone) degradieren können.
Insbesondere von der MDT-Mikrobiota gebildete Buttersäure ist eine wichtige Energiequelle für die Zellen, um z. B. die Tight junctions fest zu verschließen und die Darmmotilität aufrecht zu erhalten. 

4. Enterales Immunsystem

(Immunsystem des Darms)

Es dient der Abwehr von Krankheitserregern, beseitigt Fremdsubstanzen (z. B. Toxine), abgestorbene oder veränderte Zellen (z. B. virusinfizierte Zellen, Krebszellen) und toleriert körpereigene Strukturen. An diesen Aufgaben sind Leukozyten (weiße Blutkörperchen) in Zusammenarbeit mit ortsständigen Zellen und lymphatischen Organen beteiligt. Die Leukozyten entstammen dem Blut und sind nicht ortsansässig. Funktionell wird das Immunsystem in einen unspezifischen (angeborenen) und einen spezifischen (erworbenen) Teil gegliedert. Letzterer besitzt einen humoralen (löslichen) und einen zellulären Arm.

Beide Abwehrsysteme (unspezifisch und spezifisch) sind eng miteinander verknüpft. Sie arbeiten synergistisch, in vielen Fällen nacheinander, erst unspezifisch, dann spezifisch.

Das unspezifische oder angeborene Immunsystem

Das unspezifische oder angeborene Immunsystem erkennt Muster auf pathogenen und apathogenen Erregern, die sogenannten MAPS (mit Mikroorganismen assoziierte molekulare Muster), die für Pathogene PAMPs (P=Pathogen) genannt werden. Hierher gehören auch das Komplementsystem sowie Sauerstoff- und Stickstoffradikale. Auf der Seite des Immunsystems erkennen Rezeptoren bestimmter Zellen (Granulozyten, Makrophagen, Dendritische Zellen) diese Muster der Mikroorganismen und locken über Botenstoffe (Zytokine) Immunzellen an oder regen z. B. Leberzellen zur Produktion von Akute-Phase-Proteinen an (C-reaktives Protein, LPS-bindendes Protein und andere).

Das spezifische Immunsystem

Das spezifische Immunsystem ist bei der Geburt noch inkomplett und muss reifen. Zu ihm gehören die B-Lymphozyten, die zu antikörperbildenden Plasmazellen ausreifen und die humorale Immunantwort repräsentieren, sowie die T-Zellen, die das zelluläre Immunsystem darstellen. Ihre Zellen tragen eine Vielzahl von Rezeptoren für die unterschiedlichsten Antigene. Zellen, die körpereigene Antigene erkennen, werden frühzeitig eliminiert.

Mehr als 100 Millionen Rezeptorvarianten bedeuten eigentlich einen lebenslangen Schutz, da das Immunsystem bereits vorgebaut hat. Die zellulären (Epithelzellen), physikalischen (Mucus) und mikrobiellen Barrieren unterstützen das Immunsystem. Gelingt es einem Pathogen, diese Barrieren zu überwinden, wird es von den phagozytierenden Zellen auf seine PAMPs untersucht, phagozytiert und dem spezifischen Immunsystem präsentiert.

Am wichtigsten sind hier die Dendritischen Zellen (Zellen mit langen Ausläufern). Sie können die Pathogene phagozytieren und Fragmente davon auf ihren Oberflächen dem Immunsystem präsentieren, zu dem sie hinwandern (regionale Lymphknoten). Passende B-Lymphozyten (mit passenden Rezeptoren) proliferieren dann, werden zu Plasmazellen und bilden Immunglobuline. Im Darm ist es überwiegend das sekretorische IgA (Immunglobulin A), das Pathogene bindet und damit ihre Adhärenz an die Darmepithelzellen, ihre Vermehrung und auch Toxinbildung reduziert oder ganz unmöglich macht.

Der Vorgang nimmt in etwa eine knappe Woche in Anspruch. In der Zwischenzeit wird die Abwehr von den unspezifischen Komponenten des Immunsystems durchgeführt. Ein immunologisches Gedächtnis gibt es beim MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue, „Schleimhaut-assoziiertes“ lymphatisches Gewebe) eigentlich nicht. Die Antikörperbildung hängt von dem Vorkommen des jeweiligen  Antigens ab. Ist der pathogene Erreger nicht mehr vorhanden, sinkt der Antikörperspiegel und die Schleimhaut ist wieder für eine Infektion mit dem gleichen Erreger empfänglich.

Das absorptive Epithel des MDT besitzt ebenfalls die Fähigkeit, Antigene aufzunehmen und diese den Lymphozyten zu präsentieren. Das Mukosa-assoziierte lymphatische Gewebe (MALT) befindet sich in geschlossenem Kontakt zur Mukosaoberfläche, es ist ein strukturiertes lymphatisches Gewebe aus Lymphfollikeln und T-Zell-abhängigen interfollikulären Arealen. Die Lymphfollikel bestehen hauptsächlich aus B-Lymphozyten (antikörperbildende Zellen), die kleinere Knötchen oder größere Ansammlungen (Peyersche Platten) bilden können. Sie sind von einem Netzwerk von Dendritischen Zellen (Makrophagentyp), in geringerer Anzahl T-Lymphozyten sowie Makrophagen umgeben.

Das über dem MALT liegende Epithel ist von zahlreichen Lymphozyten infiltriert. Dazu gehören auch die M-Zellen (membranöse Zellen), die insbesondere für die Aufnahme von Antigenen zuständig sind. Das Gleiche tun auch Dendritische Zellen. Aus der Blutbahn können auch Lymphozyten in das MALT einwandern.

Effektivität der Abwehr

Die Effektivität der Abwehr wird von zahlreichen Faktoren beeinflusst. Dazu gehören Stresshormone, das Vorliegen oder der Verlust einer der Tierart adäquaten Normalmikrobiota und Futterinhaltsstoffe, die das Immunsystem negativ (z. B. Glyphosat aus dem Totalherbizid Roundup) beeinflussen, weil sie als chelatierende Phosphonsäuren Spuren- und Mengenelemente unwiderruflich wegbinden (die dann dem Immunsystem zu seiner Funktion nicht mehr zur Verfügung stehen) sowie zytotoxisch sind. Das in gentechnisch modifiziertem Soja, Mais etc. neben dem Glyphosat im Verhältnis 1:1,5-1:2 enthaltene AMPA (Aminomethylphosphonsäure) besitzt die Funktion eines Pseudoglycins, ist wie das Glyphosat zytotoxisch und kann aufgrund  seines niedrigen pH und seiner dem Glycin ähnlichen Struktur dieses aus seinen Bindungen an Rezeptoren aber auch aus Proteinen vertreiben, wodurch völlig andere Reaktionen entstehen können. 

5. Enterales Nervensystem (ENS)

Das enterale Nervensystem, das sogenannte „Bauchhirn“ ist die vierte Barriere des MDT. Es kommt auch in den Gallengängen vor. Es ist Teil des autonomen Nervensystems wie der Sympathikus und der Parasympathikus. Ungefähr 100 Millionen Neurone (Nervenzellen) sind hier beim Menschen, 10 Millionen bei der Katze lokalisiert, mehr als im Rückenmark.

Da relativ wenige Nervenfasern vom Großhirn den MDT versorgen, kann das ENS auch relativ autonom agieren. Es besitzt intrinsische (in der Darmwand integriert) und extrinsische (äußere) Neurone. Die neuronalen Ansammlungen (Plexus) liegen entweder zwischen den zwei Muskellagen des MDT (Plexus myentericus) oder außerhalb dieser und im Gekröse (Plexus submucosus).  

Die intrinsischen Neurone stehen über den Nervus vagus mit dem Stammhirn und über den Nervus splanchnicus und Nervus pelvicus mit dem Rückenmark in Beziehung. Rezeptoren auf der MDT-Schleimhaut (Chemo-, Mechano-, Dehnungsrezeptoren) stehen sowohl mit den intrinsischen als auch extrinsischen Neuronen (Interneurone, Motoneurone, Sekretomotoeurone, Vasodilatorische Neurone) in Kontakt.

Ähnlich wie es im Zentralnervensystem eine Hirn-Blutschranke gibt, gibt es eine Blut-Plexus myentericus-Schranke für Makromoleküle. Die Nervenzelltypen des ENS sind sehr mannigfaltig und unterschiedlich in ihrer Funktion. Diese Verschiedenheit wird auch durch die Neurotransmitter im ENS demonstriert. Acetylcholin, Norepinephrin, 5-Hydroxytryptamine (5-HT), Dopamin, Vasoactives intestinales Polypeptid, Substanz P, Somatostatin, Enkephalin, Bombesin, Serotonin und Neurotensin sollen hier nur erwähnt sein.

Mehr als 40 solcher Botenstoffe sind bisher bekannt. Es sind die gleichen, die auch im Zentralnervensystem vorkommen. Darmmotilität, Darmtonus, Sekretion, Membranstabilität etc. werden dadurch angeregt oder abgeschaltet. Zahlreiche Neuropeptide (kurzkettige Eiweiße, die im Nervensystem vorkommen) werden von Immunzellen gebildet, so dass beide Barrieren miteinander interagieren. Neuropeptide sind auch in Erkrankungen des MDT involviert.

Prof. em. Dr. Monika Krüger, Biologin 

Dieser Artikel ist Teil unserer Serie über den Magen-Darm-Trakt

Teil 1 - Grenzgebiet zwischen Innen und Außen

Teil 2 - Die Magen-Darm-Mikrobiota

Teil 3 - Niederbruch der autochtonen Mikrobiota

Teil 4 - Wiederherstellung des mikrobiellen Gleichgewichts

Teil 5 - Die Galle

Worterklärungen der Redaktion

Epithelzellen: 
Epithelzellen sind polare Zellen, die eine apikale und eine basale Seite aufweisen. Die apikale Seite zeigt in Richtung der Epitheloberfläche, die wiederum nach außen (z.B. bei der Haut) oder zum Lumen hin weist (z.B. beim Darm oder Drüsen). Die basale Seite verbindet die Epithelzellen über eine Basallamina mit dem darunterliegenden Gewebe.

Adhärenz:
Anhaften von Bakterien an Zellstrukturen

Homöostase:
Homöostase beschreibt den durch physiologische Kreisprozesse erzielten Gleichgewichtszustand der Organismen. Diesen Zustand benötigen sie zur Erhaltung ihres Daseins.

Konjugierte Gallensäure:
In der Leber wird Cholesterin zur primären Gallensäure Cholsäure umgebaut und anschließend mit Glycin oder Taurin konjugiert (verbunden). Die dabei entstehenden Produkte werden als Glyko- bzw. Taurocholsäure oder Glyko- bzw. Taurocholat bezeichnet.

Lymphfollikel:
Lymphfollikel sind lichtmikroskopisch sichtbare kugelige Kolonien von B-Lymphozyten, in denen die Vermehrung und Differenzierung der B-Lymphozyten zu Plasmazellen stattfindet.

Phagozytose:
Die aktive Aufnahme von Partikeln, auch Bakterien, Viren etc. durch darauf spezialisierte Zellen. Makrophagen und dendritische Zellen des Immunsystems gehören dazu.

Proliferation:
U. a. schnelles Wachstum von Zellen und Geweben.

06.08.2017

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